Fatores genéticos no desenvolvimento do Alzheimer: o que a ciência já sabe

O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, sendo a principal causa de demência entre idosos. Caracterizada pela perda progressiva de memória e outras funções cognitivas, essa condição representa um enorme desafio para a saúde pública e para a pesquisa científica.

Nos últimos anos, avanços significativos têm sido alcançados na compreensão dos fatores genéticos que contribuem para o desenvolvimento do Alzheimer. Estudos genômicos e investigações sobre variantes genéticas específicas têm revelado a interação entre predisposição genética e fatores ambientais, oferecendo novas perspectivas para o diagnóstico precoce, prevenção e tratamento da doença.

Este texto explora o que a ciência já sabe sobre os fatores genéticos no desenvolvimento do Alzheimer, destacando descobertas recentes e suas implicações para o futuro da medicina e da neurociência.

O que é o Alzheimer e como ele se desenvolve?

Antes de avançar na discussão sobre a hereditariedade no Alzheimer, vamos fazer um breve resumo dessa condição.

O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta o cérebro, resultando em deterioração cognitiva e perda de memória. É a forma mais comum de demência entre idosos. A doença foi descrita pela primeira vez em 1906 pelo psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer, após quem a condição foi nomeada.

O Alzheimer se caracteriza por:

Acúmulo de placas e emaranhados

Placas de beta-amiloide: No cérebro de pessoas com Alzheimer, proteínas chamadas beta-amiloides se acumulam entre os neurônios, formando placas. Essas placas podem interferir na comunicação entre os neurônios.

Emaranhados de Tau: Outra característica do Alzheimer é a presença de emaranhados neurofibrilares compostos pela proteína tau. Em cérebros saudáveis, a proteína tau ajuda a estabilizar estruturas chamadas microtúbulos nos neurônios. No Alzheimer, a tau sofre modificações anormais e se aglomera, prejudicando o transporte de nutrientes e outras substâncias essenciais dentro dos neurônios.

Perda de conexões neuronais e morte celular

À medida que as placas e os emaranhados se acumulam, os neurônios perdem a capacidade de se comunicar uns com os outros. Isso resulta na disfunção das redes neuronais e, eventualmente, na morte celular.
A perda de neurônios afeta as áreas do cérebro responsáveis pela memória e outras funções cognitivas, como o hipocampo e o córtex cerebral.

Inflamação e resposta imune

A presença de placas de beta-amiloide pode desencadear respostas inflamatórias no cérebro. As células microgliais, que atuam como parte do sistema imunológico do cérebro, tentam remover essas placas, mas a inflamação crônica pode contribuir para a progressão da doença.

Sintomas

Os sintomas iniciais do Alzheimer incluem perda de memória recente, dificuldades para encontrar palavras, desorientação em relação ao tempo e espaço e problemas para realizar tarefas cotidianas. À medida que a doença avança, os sintomas tornam-se mais graves, levando à incapacidade de realizar atividades diárias, mudanças de comportamento e, eventualmente, perda completa de independência.

A compreensão dos mecanismos biológicos subjacentes ao Alzheimer e a identificação de fatores de risco são cruciais para o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas. Atualmente, pesquisas estão em andamento para encontrar tratamentos eficazes que possam retardar a progressão da doença ou prevenir seu início.

Alzheimer é hereditário?

O Alzheimer pode ter um componente hereditário, mas a hereditariedade varia dependendo do tipo de Alzheimer. Existem duas formas principais da doença: a forma de início precoce e a forma de início tardio.

O Alzheimer de início precoce é raro e geralmente se manifesta antes dos 65 anos. Este tipo tem um forte componente hereditário. Em alguns casos, é causado por mutações em genes específicos, como:

• APP (Gene da Proteína Precursora Amiloide): A mutação neste gene leva à produção excessiva de beta-amiloide, formando placas no cérebro.
• PSEN1 (Presenilina 1) e PSEN2 (Presenilina 2): Mutações nesses genes afetam a clivagem da proteína precursora amiloide, resultando no acúmulo de beta-amiloide.
• Essas mutações são autossômicas dominantes, o que significa que basta herdar uma cópia alterada do gene de um dos pais para ter um risco muito alto de desenvolver a doença.

Já o Alzheimer de início tardio é a forma mais comum e geralmente se manifesta após os 65 anos. Embora tenha um componente genético, ele não é puramente hereditário e envolve a interação de múltiplos fatores genéticos e ambientais.

APOE (Apolipoproteína E): O gene APOE tem várias variantes, sendo a APOE-ε4 a mais associada ao aumento do risco de Alzheimer. Pessoas com uma cópia da variante APOE-ε4 têm um risco aumentado de desenvolver a doença, e aquelas com duas cópias (uma de cada progenitor) têm um risco ainda maior. No entanto, não é uma certeza: algumas pessoas com a variante não desenvolvem a doença e outras sem a variante podem desenvolvê-la.

Outros fatores de risco

Além dos genes, o Alzheimer de início tardio está associado a vários fatores de risco modificáveis e não modificáveis:

• Idade: O risco aumenta significativamente com a idade.
• Histórico Familiar: Ter parentes de primeiro grau com Alzheimer aumenta o risco.
• Estilo de Vida e Fatores de Saúde: Dieta, exercício, tabagismo, consumo de álcool, doenças cardiovasculares e diabetes podem influenciar o risco.
• Educação e Atividade Cognitiva: Níveis mais altos de educação e atividades cognitivamente estimulantes ao longo da vida estão associados a um risco reduzido.

Pesquisas na área

Pesquisas recentes têm avançado significativamente na compreensão dos fatores genéticos que contribuem para o desenvolvimento do Alzheimer. Aqui estão alguns deles:

Estudo sobre a Variabilidade Genética e Risco de Alzheimer

Em um estudo publicado na revista Nature Genetics em 2021, os pesquisadores identificaram novas variantes genéticas associadas ao Alzheimer. Utilizando dados de biobancos e estudos de associação genômica ampla (GWAS), foram descobertas mais de 75 variantes genéticas que podem influenciar o risco da doença. A pesquisa destacou a importância dos genes envolvidos na função sináptica, imunidade e processamento da proteína amiloide.

Pesquisa sobre o Gene APOE

Um artigo de 2022 na revista Alzheimer’s & Dementia explorou a relação entre diferentes variantes do gene APOE e o risco de Alzheimer. O estudo confirmou que a variante APOE-ε4 está fortemente associada a um risco aumentado de Alzheimer de início tardio, enquanto a variante APOE-ε2 parece conferir um efeito protetor. Os pesquisadores também investigaram a interação entre essas variantes e fatores ambientais, como dieta e exercício físico .

Estudo sobre a Proteína TREM2

Publicado em 2023 na Neuron, este estudo examinou o papel da proteína TREM2, que está envolvida na resposta imune do cérebro. Os pesquisadores descobriram que mutações no gene TREM2 podem aumentar o risco de Alzheimer ao afetar a função das células microgliais, que são responsáveis pela remoção de detritos e placas de beta-amiloide no cérebro. Este estudo sugere que a modulação da atividade de TREM2 pode ser uma estratégia terapêutica potencial .

Análise de Genes Raros e Alzheimer de Início Precoce

Em 2023, a Journal of Clinical Investigation publicou uma pesquisa sobre mutações raras em genes associados ao Alzheimer de início precoce. Os cientistas utilizaram sequenciamento de nova geração para identificar mutações em genes como APP, PSEN1 e PSEN2 em famílias com histórico de Alzheimer precoce. Os resultados reforçam o forte componente hereditário desta forma da doença e a necessidade de testes genéticos para diagnóstico precoce em populações de risco .

Estudo sobre Interação Gene-Ambiente

Uma pesquisa apresentada na International Journal of Molecular Sciences em 2022 explorou como fatores ambientais podem influenciar a expressão de genes associados ao Alzheimer. Utilizando modelos animais e humanos, o estudo mostrou que fatores como dieta rica em gorduras saturadas e exposição ao estresse crônico podem alterar a expressão de genes de risco, exacerbando a progressão da doença .

Esses estudos exemplificam o progresso na identificação de fatores genéticos e suas interações com o ambiente, contribuindo para uma compreensão mais abrangente do Alzheimer e abrindo caminhos para novas abordagens terapêuticas.

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